Palaiseau est située dans la grande banlieue parisienne, dans la région naturelle du Hurepoix au bord de l'Yvette, au débouché de la Vallée de Chevreuse, étagée de soixante mètres dans la vallée à 162 mètres sur le plateau de Saclay, sur un terrain d'argile dans la vallée, de sable et de meulière sur les hauteurs. Elle occupe 1 151 hectares dans un rectangle d'approximativement 5,6 kilomètres de long et 3,1 kilomètres de large, dont 155 hectares d'espaces verts, 420 hectares d'espaces ruraux principalement sur le plateau[3]. Huit ponts et huit passerelles permettent de franchir l'Yvette dont un pour accéder au stade, un pour l'autoroute A 10, un pour la LGV Atlantique et un pour accéder à la piscine.

La ville est traversée du nord au sud puis d'est en ouest par l'ancienne Ligne de Sceaux, aujourd'hui ligne B du RER, et dispose de trois gares sur son territoire : Palaiseau, Palaiseau-Villebon et Lozère. La gare de Massy-Palaiseau, nœud ferroviaire des RER B et C et du TGV Atlantique dessert aussi Palaiseau, mais se trouve sur le territoire de Massy. La commune est aussi traversée sur sa partie est du nord au sud par l'autoroute A 10 et la LGV Atlantique et sur sa partie nord d'est en ouest par la Route nationale 444. La RD 988 traverse la totalité de la commune d'est en ouest, elle serpente à travers la vallée de Palaiseau à Limours. La RD 36 débute aussi à Palaiseau, se poursuit dans le département des Yvelines jusque Trappes à travers le plateau de Saclay.

Palaiseau est située à dix-huit kilomètres au sud-ouest de Paris-Notre-Dame, dix-huit kilomètres au nord-ouest d'Évry, trois kilomètres au sud-ouest de Massy, neuf kilomètres au nord-ouest de Montlhéry, douze kilomètres au sud-est de Versailles, quatorze kilomètres au nord-ouest d'Arpajon, vingt-six kilomètres au nord-est de Dourdan, vingt-sept kilomètres au nord-ouest de La Ferté-Alais, trente-deux kilomètres au nord d'Étampes et trente-neuf kilomètres au nord-ouest de Milly-la-Forêt.